di Simona Delizia
Il termine “infiammazione” deriva dal verbo latino inflammare, ovvero “incendiare”, “bruciare”: un’immagine estremamente efficace per descrivere ciò che accade nel nostro corpo quando i tessuti vengono danneggiati o aggrediti. Rossore, calore, gonfiore e dolore non sono semplici sintomi fastidiosi, ma segnali visibili di una complessa risposta di difesa messa in atto dall’organismo.
Già circa duemila anni fa, Aulo Cornelio Celso (25 a.C.–50 d.C.) identificò i primi quattro segni distintivi del processo infiammatorio:
- Rubor: l’arrossamento, dovuto alla dilatazione dei vasi sanguigni periferici e all’aumento del flusso di sangue al tessuto o organo interessato (iperemia);
- Tumor: il gonfiore, causato sia dall’iperemia sia dalla formazione dell’essudato;
- Calor: l’aumento della temperatura locale, anch’esso legato al maggiore afflusso di sangue;
- Dolor: il dolore, provocato dalla pressione dell’essudato sui tessuti e dalla liberazione di mediatori infiammatori.
A questi, in seguito, si aggiunse un quinto segno, introdotto da Virchow: la functio lesa, ossia la perdita o alterazione della funzione del tessuto colpito, considerata un riflesso neurologico in risposta al dolore.
Cosa accade davvero nel nostro organismo quando compaiono questi segnali? Per capirlo, è necessario comprendere il funzionamento del sistema immunitario, il meccanismo di difesa che protegge l’organismo da agenti potenzialmente nocivi.
La struttura del sistema immunitario
Il sistema immunitario ha un compito essenziale: proteggere l’organismo da agenti estranei, come microrganismi e sostanze chimiche potenzialmente dannose. Per farlo, è in grado di distinguere ciò che appartiene al corpo (self) da ciò che è estraneo (non self), attivando le proprie difese solo quando necessario per eliminare la minaccia.
Questa rete di protezione si articola in due principali modalità di risposta. La prima è l’immunità innata, o aspecifica, che rappresenta la linea di difesa immediata e agisce in modo rapido ma generico. La seconda è l’immunità adattativa, o specifica, più lenta e suddivisa in:
- immunità umorale, mediata dagli anticorpi prodotti dai linfociti B;
- immunità cellulare, affidata principalmente ai linfociti T.
Alla base di queste risposte vi è un’organizzazione complessa di organi e tessuti, noti come organi linfoidi emopoietici, specializzati nella produzione, maturazione e attivazione dei linfociti, protagonisti della difesa immunitaria.
Gli organi linfoidi si distinguono in primari e secondari.
Gli organi linfoidi primari sono i luoghi in cui i linfociti si formano e maturano:
- il midollo osseo, sede della produzione dei linfociti B e delle cellule mieloidi del sangue;
- il timo, dove i linfociti T completano la loro maturazione prima di essere immessi nel circolo sanguigno.
Gli organi linfoidi secondari, invece, rappresentano i veri e propri “punti di incontro” tra sistema immunitario e agenti estranei. Qui i linfociti maturi, trasportati dal sangue e dalla linfa, riconoscono gli antigeni, si attivano e si trasformano in cellule effettrici della risposta immunitaria. Tra questi troviamo:
- i linfonodi;
- la milza;
- il tessuto linfoide associato alle mucose, diffuso nei tratti digerente e respiratorio, come tonsille, placche di Peyer e appendice vermiforme.
Immunità innata
Il sistema immunitario innato rappresenta la prima linea di difesa dell’organismo: una risposta rapida, immediata e sempre pronta ad agire contro agenti fisici, chimici e biologici. È proprio a questo livello che ha origine l’infiammazione acuta, caratterizzata da vasodilatazione, aumento della permeabilità vascolare e richiamo di cellule immunitarie nei tessuti colpiti.
Il sistema immunitario innato comprende:
- barriere fisiche, come la pelle e le membrane mucose dell’apparato respiratorio e gastrointestinale, che costituiscono il primo ostacolo all’ingresso degli agenti patogeni;
- barriere chimiche, tra cui il pH acido dello stomaco;
- cellule e molecole solubili, come macrofagi (derivati dai monociti), neutrofili, cellule natural killer (NK) e cellule dendritiche (DC), fondamentali per riconoscere e eliminare rapidamente gli agenti estranei;
- proteine effettrici circolanti, come il sistema del complemento, che amplificano la risposta infiammatoria e favoriscono la distruzione dei patogeni.
Come si attiva?
La risposta immunitaria innata si attiva in tempi rapidissimi, spesso entro poche ore dall’ingresso di un agente patogeno. Tutto inizia quando un microrganismo riesce a superare le barriere fisiche dell’organismo, come gli epiteli e viene riconosciuto come una minaccia.
Questo riconoscimento avviene grazie a specifiche strutture molecolari presenti sui patogeni, indispensabili per la loro sopravvivenza e replicazione, come il peptidoglicano o il lipopolisaccaride (LPS). Queste strutture prendono il nome di PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns). Parallelamente, anche le cellule danneggiate contribuiscono al segnale di allarme rilasciando molecole endogene chiamate DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns).
PAMP e DAMPs vengono riconosciuti dalle cellule dell’immunità innata attraverso recettori specializzati, i PRR (Pattern Recognition Receptors), presenti in diverse sedi cellulari: sulla membrana plasmatica, nelle membrane endosomiali e all’interno del citoplasma. Esistono anche PRR solubili nel sangue: quando questi si legano ai loro bersagli, attivano il sistema del complemento, un insieme di proteine che amplifica la risposta infiammatoria locale e facilita l’eliminazione dei patogeni.
Una volta avvenuto il riconoscimento, le cellule dell’immunità innata entrano in azione: macrofagi, neutrofili e cellule dendritiche eliminano i microrganismi attraverso la fagocitosi e la produzione di specie reattive dell’ossigeno, altamente tossiche per i patogeni. Le cellule natural killer (NK), invece, adottano una strategia diversa: riconoscono e distruggono le cellule infette tramite contatto diretto, perforando la loro membrana e inducendone la morte per lisi attraverso il rilascio di molecole citotossiche come perforina e granzima B.
Macrofagi e cellule NK, una volta attivati, rilasciano citochine, veri e propri messaggeri molecolari che coordinano la risposta immunitaria. Queste sostanze sono mediatori autocrini, paracrini o endocrini che reclutano altre cellule immunitarie e attivano complesse vie di segnalazione intracellulare, promuovendo la produzione di molecole pro-infiammatorie e antimicrobiche.
Le citochine
Prodotte dalle cellule del sistema immunitario in risposta a infezioni o danni tissutali, queste molecole agiscono come veri e propri “messaggeri”, coordinando e modulando le reazioni immunitarie e infiammatorie.
La loro produzione è generalmente autolimitante, per evitare risposte eccessive potenzialmente dannose per l’organismo. Due caratteristiche fondamentali ne definiscono il comportamento: pleiotropismo e ridondanza.
Il pleiotropismo indica la capacità di una singola citochina di esercitare effetti diversi su cellule differenti: un esempio è l’interferone-gamma (IFN-γ), che può attivare i macrofagi, promuovere lo switch isotipico nei linfociti B (favorendo la produzione di anticorpi IgG opsonizzanti) e guidare la differenziazione delle cellule T helper nel sottotipo Th1.
La ridondanza, invece, descrive la capacità di citochine diverse di indurre effetti simili: è il caso del TNF-α e dell’IL-1, entrambe in grado di provocare febbre, stimolare la produzione di proteine della fase acuta da parte del fegato e attivare le cellule endoteliali.
Le citochine sono prodotte principalmente dai macrofagi, ma anche da altre cellule immunitarie e strutturali. Tra le principali citochine pro-infiammatorie troviamo:
- TNF-α (fattore di necrosi tumorale): rilasciato soprattutto dai macrofagi, avvia e amplifica la risposta immunitaria nei siti di infezione, attivando meccanismi antimicrobici e contribuendo, nelle fasi successive, alla riparazione tissutale. Funge da fattore di crescita per i fibroblasti – grazie all’attivazione di neutrofili e fagociti – e favorisce l’angiogenesi. Tuttavia, una sua produzione eccessiva può innescare una cascata di eventi che porta a danno tissutale o morte cellulare;
- IL-1: condivide molti effetti con il TNF-α, tra cui l’induzione della febbre e l’attivazione endoteliale. Di per sé non induce direttamente morte cellulare, ma può potenziare gli effetti dannosi del TNF-α;
- IL-6: prodotta da macrofagi, cellule endoteliali e fibroblasti, stimola il fegato a produrre proteine della fase acuta e contribuisce alla crescita e differenziazione dei linfociti B;
- IL-8: secreta principalmente dai macrofagi, agisce come potente chemoattrattante, guidando il reclutamento dei neutrofili verso i siti di infiammazione;
- IL-12: prodotta da macrofagi e cellule dendritiche attivati, stimola le cellule NK e i linfociti T a produrre IFN-γ. Insieme, IL-12 e IFN-γ instaurano un circuito di amplificazione: l’IL-12 induce la produzione di IFN-γ, che a sua volta potenzia l’attività dei macrofagi e la produzione di ulteriore IL-12. Questo meccanismo rafforza la risposta infiammatoria e promuove l’attivazione dell’immunità adattativa, favorendo la differenziazione delle cellule T naïve nel fenotipo Th1.
Immunità adattativa
L’immunità adattativa è più lenta ad attivarsi – generalmente tra i 10 e i 14 giorni dopo il primo contatto con l’antigene – ma altamente specifica e, soprattutto, dotata di memoria. È proprio questa caratteristica che consente all’organismo di reagire in modo più rapido ed efficace in caso di esposizioni successive allo stesso patogeno. A differenza dell’immunità innata, il sistema adattativo è in grado di riconoscere con estrema precisione le strutture antigeniche, anche quando i patogeni evolvono e modificano le proprie caratteristiche per sfuggire al sistema immunitario.
I protagonisti di questa risposta sono i linfociti T e B, derivati da un precursore linfoide comune. I linfociti T maturano nel timo, mentre i linfociti B nel midollo osseo. Una volta maturi, migrano attraverso il sangue e la linfa verso gli organi linfoidi secondari, dove incontrano l’antigene.
Questo incontro è reso possibile dalle cellule presentanti l’antigene APC (Antigen-Presenting Cells), come macrofagi, cellule dendritiche e gli stessi linfociti B. Queste cellule inglobano i patogeni fagocitandoli, ne processano i frammenti e li espongono sulla propria superficie associati alle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) – un insieme di geni che permette all’organismo di distinguere elementi self dai non self – permettendo così il riconoscimento da parte dei linfociti.
Immunità cellulare
L’immunità cellulare è mediata dai linfociti T. Una volta attivati dalle APC, questi si differenziano in cellule effettrici (TC) e cellule della memoria, capaci di persistere a lungo nell’organismo.
Le cellule T effettrici si distinguono in:
- linfociti T citotossici (CD8⁺), che riconoscono e distruggono le cellule infette;
- linfociti T helper (CD4⁺), responsabili della produzione di citochine che promuovono la risposta immunitaria.
I linfociti T helper possono differenziarsi in diversi sottotipi funzionali:
- Th1, che producono citochine come IL-2, TNF-α e IFN-γ, promuovendo l’attivazione dei macrofagi e dei linfociti citotossici e stimolando le cellule B a produrre anticorpi – promuovendo l’immunità cellulare;
- Th2, che producono IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, favorendo la risposta anticorpale e modulando negativamente l’attivazione di macrofagi e cellule dendritiche.
Accanto a questi, esistono ulteriori sottopopolazioni con funzioni regolatorie e specializzate:
- le cellule T regolatorie (Treg), fondamentali per mantenere l’equilibrio del sistema immunitario e prevenire risposte eccessive o dannose, grazie alla produzione di citochine come TGF-β e IL-10 che riducono l’attivazione eccessiva delle cellule TH1 e TH2;
- le cellule Th17, che producono IL-17 e svolgono un ruolo chiave nella difesa contro batteri e funghi, in particolare a livello delle mucose.
Le cellule T della memoria, invece, si distribuiscono nei tessuti periferici, soprattutto a livello delle mucose, garantendo una risposta rapida ed efficace in caso di reinfezione.
Immunità umorale
L’immunità umorale è mediata dai linfociti B. Dopo l’attivazione, questi si differenziano in:
- plasmacellule effettrici, che producono anticorpi specifici in grado di legare l’antigene e facilitarne l’eliminazione attraverso meccanismi come neutralizzazione, opsonizzazione e attivazione del complemento;
- cellule della memoria, responsabili di una risposta più rapida e intensa in caso di successiva esposizione allo stesso antigene.
Processo infiammatorio
Quando l’organismo percepisce una situazione di “pericolo” – come l’ingresso di agenti infettivi o una lesione traumatica – entra in gioco il processo infiammatorio: una risposta coordinata del sistema immunitario finalizzata a contenere ed eliminare il danno.
Il segnale di allarme è rappresentato dall’esposizione a PAMPs e DAMPs, con attivazione delle cellule della linea monocito-macrofagica, espressione dei geni pro-infiammatori e soppressione di quelli anti-infiammatori. Il risultato è la produzione di citochine, chemochine e altre molecole che amplificano e coordinano la risposta infiammatoria.
Nelle fasi iniziali del processo, in seguito allo stimolo lesivo, vengono rilasciati o attivati i mediatori chimici dell’infiammazione. Si tratta di sostanze già presenti nell’organismo, ma in forma di precursori inattivi o sequestrati in granuli intracellulari, oppure sintetizzate ex novo in risposta al danno. Una volta liberati, questi mediatori si concentrano nel sito interessato e danno il via a una cascata di eventi che caratterizza l’intero processo flogistico.
In base alla loro origine, i mediatori dell’infiammazione si distinguono in:
- mediatori cellulari, immagazzinati in granuli intracellulari (preformati) o prodotti al momento dell’attivazione cellulare;
- mediatori umorali, presenti nel sangue in forma inattiva e pronti a essere attivati quando necessario.
Mediatori cellulari preformati
Si tratta di molecole già presenti all’interno delle cellule, immagazzinate in granuli e pronte a essere rilasciate rapidamente in risposta a uno stimolo lesivo. Tra questi mediatori rientrano:
- Istamina: contenuta nei granuli di mastociti, granulociti basofili e piastrine, viene rilasciata in seguito alla degranulazione di queste cellule. Induce vasodilatazione delle arteriole e aumenta il flusso sanguigno locale, favorendo la migrazione dei leucociti – in particolare neutrofili ed eosinofili – dal circolo sanguigno al tessuto danneggiato. Questi eventi sono alla base di alcuni dei segni classici dell’infiammazione, come arrossamento e calore. L’iperemia, insieme alla formazione dell’essudato, contribuisce inoltre al gonfiore.
A questi effetti si associa anche l’azione della bradichinina, una molecola derivata da un precursore plasmatico inattivo (chininogeno), che oltre a potenziare la vasodilatazione aumenta la sensibilità al dolore nei tessuti coinvolti; - Enzimi lisosomiali: rilasciati principalmente da neutrofili e macrofagi, sono contenuti nei lisosomi in forma inattiva.
Mediatori cellulari sintetizzati ex novo
A differenza dei mediatori preformati, questi vengono sintetizzati ex novo in risposta allo stimolo lesivo. Includono:
- Citochine: prodotte principalmente da linfociti e macrofagi attivati, sono in grado di coordinare e modulare le funzioni cellulari, influenzando l’intensità e la durata dell’infiammazione. Tra le principali citochine pro-infiammatorie troviamo IL-1, IL-6 e TNF-α, mentre tra quelle con funzione anti-infiammatoria si distinguono IL-10 e TGF-β, fondamentali nel limitare la risposta e favorire il ripristino dell’omeostasi;
- Prostaglandine: prodotte da neutrofili, eosinofili, piastrine e macrofagi a partire dall’acido arachidonico, contribuiscono alla vasodilatazione, all’aumento della permeabilità vascolare e al richiamo dei leucociti nei tessuti, favorendo così la formazione dell’essudato e il conseguente gonfiore.
Mediatori umorali
Accanto ai mediatori cellulari, un ruolo fondamentale è svolto dai mediatori umorali, presenti nel sangue e attivati in seguito allo stimolo infiammatorio. In questo gruppo rientrano:
- Sistema del complemento: è costituito da circa 20 proteine plasmatiche presenti nel siero in forma di precursori inattivi. Una volta attivato, questo sistema amplifica la risposta infiammatoria;
- Sistema delle chinine: comprende proteine derivate dalle α-globuline plasmatiche (chininogeni), tra cui la bradichinina.
La maggior parte dei mediatori chimici coinvolti nella flogosi esercita la propria azione legandosi a specifici recettori presenti sulle cellule bersaglio. Alcuni di essi stimolano inoltre il rilascio di ulteriori fattori – i cosiddetti mediatori secondari – che amplificano la risposta infiammatoria, mentre altri svolgono un ruolo modulatore, contribuendo a limitarla e a mantenerne il controllo.
Nel complesso, il processo infiammatorio è governato da vie immuno-regolatorie. Il rilascio di mediatori chimici e citochine non agisce solo a livello locale, ma attiva anche risposte neuronali in grado di amplificare la reazione infiammatoria, oltre a coinvolgere sistemi neuroendocrini e neurali sistemici che partecipano alla risoluzione del danno e al ripristino dell’omeostasi.
In condizioni fisiologiche, questi meccanismi di feedback garantiscono un equilibrio tra attivazione e spegnimento della risposta infiammatoria. Tuttavia, un’attivazione eccessiva o prolungata può alterare questo equilibrio, contribuendo al mantenimento di uno stato infiammatorio persistente o disfunzionale.
Le malattie infiammatorie croniche
L’infiammazione può essere distinta in due forme principali – acuta e cronica – in base alla durata e alle caratteristiche della risposta. L’infiammazione acuta rappresenta una risposta transitoria che si risolve con l’eliminazione dell’agente causale. Al contrario, nell’infiammazione cronica il processo non si spegne correttamente: lo stimolo infiammatorio persiste oppure il sistema immunitario continua a mantenere attiva la risposta anche in assenza di un reale pericolo.
In queste condizioni, l’organismo continua a produrre segnali infiammatori in modo disfunzionale, determinando nel tempo un danno progressivo ai tessuti. Nei casi più gravi, questa condizione può portare a scompenso fisiologico, disfunzione d’organo e, potenzialmente, anche alla morte.
Quando l’infiammazione si prolunga per settimane, mesi o addirittura anni, si parla di malattie infiammatorie croniche. Queste patologie sono caratterizzate dalla coesistenza di due processi opposti ma simultanei: distruzione tissutale e tentativi di riparazione. Dal punto di vista istologico, si osservano tipicamente l’infiltrazione di cellule mononucleate e lo sviluppo di fibrosi.
Tra le principali malattie infiammatorie croniche rientrano l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la psoriasi e le malattie infiammatorie croniche intestinali, come il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. Si tratta in molti casi di patologie autoimmuni, nelle quali una disfunzione del sistema immunitario porta l’organismo ad attaccare i propri tessuti.
Stile di vita e riduzione del rischio
Secondo l’Istituto Superiore di Sanità, per le malattie infiammatorie croniche è difficile parlare di vera e propria prevenzione, poiché il principale fattore di rischio è la predisposizione genetica.
Tuttavia, alcuni comportamenti possono contribuire a ridurre il rischio di peggioramento o di attivazione dei processi infiammatori, o comunque favorire una migliore gestione della salute generale. È quindi utile adottare uno stile di vita equilibrato, evitando il fumo, limitando il consumo di alcol, seguendo un’alimentazione sana e bilanciata e proteggendosi adeguatamente dai raggi ultravioletti, ad esempio tramite l’uso di creme ad alta protezione.